发作性睡病的基因研究

发作性睡病是一种以长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠为主要临床表现的疾病。

对发作性睡病家族史研究发现，约10%-30%患者呈家族性发生。从家系分析看，有以下特点：患者双亲之一常常是有病的患者，患者的同胞中约有1/2患病，性别差别不大，在连续几代中都有发病者，有人认为发作性睡病是一种长染色体隐性遗传性疾病，遗传是发作性睡病发生的重要因素。

在人类白细胞抗原（HLA）和发作性睡病之间的关系是1983年Honda等对白细胞Ⅰ类抗原(HLA-Ⅰ)研究时提出的。该报道显示日本发作性睡病患者的HLA-B35Cw3显著增加。

Seignalet和Billiard随后注意到法国发作性睡病患者HLA-B7显著增加。1984年一项日本的研究结果显示，发作睡病患者和HLA-DR2呈100%的相关性，并且在英国和其他国家的发作性睡病中得到证实。研究者使用PCR技术对10例发作性睡病患者在分子水平上对HLA-Ⅱ类基因进行分析，结果显示，所有患者均携带DRB1*1501，由于DRB1*1501与DRB5*共同处于同一单倍型，二者紧密联系，故所有发作性睡病患者DRB5*阳性。同正常人DRB1*1501和DRB*的基因频率相比，其分别为17%和44%。差异具有显著性，表明DRB1*1501可能是发作性睡病的易感性遗传基因之一。

近几年又发现发作性睡病同HLA-DQ等相关联。在日本人以外的发作性睡病患者中HLA-DR2阳性的病例只有少数被见到，HLA-DQ1的阳性率却同日本一样高，推测DQ1比HLA-DR2与NRL存在更高的关联。HLA-DQL的等位基因之一DQB1*0602在NRL病中出现高的阳性率。推测DQB1*0602也是发作性睡病的易感性遗传基因之一，或者有可能是DQB1*0602近旁的其他基因。以上事实表明，HLA-DR/DQ范围的基因与NRL病相关。

最近研究认为Hypocretin神经调节肽系统在发作性睡病的发病机制中具有重要意义。发作性睡病的发生与Hypocretin2受体基因有关。Hypocretin分1、2两型，其受体广泛分布在中枢神经系统及部分周围调节系统。调节这些区域功能相关的进食、激素分泌、睡眠、觉醒周期等。发作性睡病患者脑脊液中Hypocretin1含量明显降低。同时有实验发现睡眠剥夺的动物大脑皮质区、视前内侧区、下丘脑外侧的c-fos基因异常升高。在睡眠剥夺3-6小时后基因表达在各脑区达高峰，动物入睡后表达量明显下降，提示c-fos基因表达在觉醒期被诱导，在睡眠时被抑制，c-fos基因也参与了睡眠障碍的发生机制。